История учебного заведения начинается в середине XIX века. В 1858 году в Херсоне был поднят вопрос о создании женской гимназии, однако первоначально открыли лишь воскресную школу. В 1862 году она была преобразована в приходскую, а в 1863 году — в четырёхклассную прогимназию, которая развивалась при активной поддержке местного общества.

В 1867 году учебное заведение получило название Мариинско-Александровской гимназии. В последующие годы расширялась учебная программа, был открыт педагогический курс, а управление осуществлялось Попечительным советом, в который входили представители различных слоёв общества.

Современное здание гимназии было построено в 1896 году по проекту инженера Казимира Квинто в стиле эклектики романтического направления. Архитектурный комплекс включал учебный корпус, пансион со сквером и гимназическую церковь святой Александры, возведённую в 1902 году.

С конца XIX — начала XX века гимназия стала одним из значимых образовательных центров Херсона. В разные периоды здание использовалось для размещения учебных и общественных учреждений, сохраняя своё значение как важного элемента городской образовательной инфраструктуры.

2-я Мариинско-Александровская женская гимназия — памятник истории и архитектуры, который на протяжении десятилетий сохраняет значение важного образовательного и культурного символа Херсона и неотъемлемой части историко-культурного наследия Херсонщины.